导语：本文深入解读了一项针对女性糖尿病患者在妊娠早期使用二甲双胍的安全性研究，通过模拟目标试验的真实世界研究方法，为这一特殊人群的临床用药选择提供了关键的科学证据，对优化孕期糖尿病管理具有参考价值。

二甲双胍作为糖尿病管理的一线药物，其在控制血糖和改善胰岛素敏感性方面的效果已得到广泛认可。然而，其在妊娠早期的安全性一直存在争议。尽管二甲双胍具有良好的耐受性和安全性，但由于缺乏足够的直接证据，临床指南通常建议孕妇在计划或确认怀孕时停用二甲双胍，转而使用胰岛素治疗。这种转变的科学合理性，尤其是在妊娠早期，长期以来一直是内分泌学界和妇产科学界关注的焦点。

2024年6月， 美国内科医师学会（ACP）官方期刊Annals of Internal Medicine发表了一篇题为“妊娠早期二甲双胍使用与非活产及先天性畸形风险：利用真实世界数据模拟目标试验”的研究，利用真实世界数据，模拟了目标试验，评估了妊娠早期使用二甲双胍对非活产和先天性畸形风险的影响，为二甲双胍在妊娠早期的安全性提供了有力的证据支持。

研究方法

本研究是一项观察性队列研究，旨在评估妊娠早期使用二甲双胍的致畸性。研究纳入了2000年至2018年间美国Medicaid数据库中符合条件的12 489名孕妇，她们在最后一次月经前使用二甲双胍单药治疗。研究将这些孕妇分为两组：胰岛素单药治疗组（850人）和胰岛素加二甲双胍治疗组（1557人）。主要评价指标包括非活产（包括死产、终止妊娠和自然流产）的风险和风险比，以及活产婴儿中先天性畸形的发生率和风险比。

研究结果

非活产风险评估

研究发现，在妊娠早期，孕妇从二甲双胍单药治疗转换为胰岛素单药治疗，与继续使用二甲双胍并加用胰岛素治疗相比，非活产的风险略有增加，但差异不显著（见表1）。其中，在胰岛素单药治疗组中，非活产的风险为32.7%，而胰岛素加二甲双胍治疗组的风险为34.3%，风险比（HR）为1.02（95% CI: 1.01 ~ 1.04）。这一结果表明，在妊娠早期继续使用二甲双胍并不会显著增加非活产的风险。

先天性畸形风险评估

对于活产儿的先天性畸形风险的评估结果显示，在胰岛素单药治疗组中，活产儿发生先天性畸形的风险为8.0%（95% CI: 5.7% ~ 10.2%），而胰岛素加二甲双胍治疗组的风险为5.7%（95% CI: 4.5% ~ 7.3%）（见表1）。这一结果表明，使用二甲双胍联合胰岛素治疗的孕妇，其胎儿发生先天性畸形的风险反而较低，风险比为0.72（95% CI: 0.51 ~ 1.09）。尽管这一差异在统计学上未达到显著性，但其趋势值得关注（见图1）。

胰岛素敏感性与血糖控制

对于胰岛素敏感性和血糖控制情况的评估结果表明，二甲双胍与胰岛素联合使用可能有助于改善胰岛素敏感性，从而更好地控制血糖水平。这对于减少妊娠期糖尿病相关的并发症具有重要意义。尽管作者在文中未提供具体的结果数据，但这一发现强调了在妊娠早期进行严格的血糖管理的重要性。

种族和年龄组的亚组分析

在对不同种族和年龄组的孕妇进行的亚组分析中，研究人员发现，无论是非活产风险还是先天性畸形风险，均未发现统计学上的显著差异。这一结果表明，本研究结果具有较好的普适性，不同背景的孕妇均可从该研究中获得类似的参考价值。

总结

本研究的采用了模拟目标试验的方法，利用现实世界的数据来评估二甲双胍在妊娠早期的安全性。这种方法不仅避免了传统研究中可能出现的选择偏倚和信息偏倚，还提供了更为真实和可靠的证据。此外，研究结果对于临床实践具有重要的指导意义，提示在妊娠早期继续使用二甲双胍可能并不会增加胎儿的致畸风险，这对于糖尿病患者的妊娠管理具有重要的参考价值。未来，进一步的研究仍需关注二甲双胍在妊娠早期的长期影响，以及其与其他药物的相互作用，以提供更全面的指导。

参考文献CHIU Y H, HUYBRECHTS K F, PATORNO E, et al. Metformin use in the first trimester of pregnancy and risk for nonlive birth and congenital malformations: emulating a target trial using real-world data[J]. Ann Intern Med, 2024, 177(7):862-870. DOI: 10.7326/M23-2038.

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编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏