导语：在1型糖尿病（T1D）的治疗领域，我们是否真的了解了所有关键因素？长期以来，T1D被认为主要是由β细胞功能衰竭引起的疾病，但近年来的研究逐渐揭示了胰岛素抵抗在其中的重要作用。这一发现不仅挑战了传统的治疗观念，也为T1D的精准治疗带来了新的机遇和挑战。本文将深入探讨胰岛素抵抗在T1D中的复杂机制、临床表现及潜在的治疗策略，为这一领域的研究提供新的视角和方向。

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1型糖尿病（T1D）长期以来被视为一种主要由β细胞功能衰竭驱动的疾病，其治疗策略多聚焦于胰岛素替代疗法以控制血糖水平。然而，近年来的研究逐渐揭示了胰岛素抵抗在T1D发病机制中的潜在作用，这一发现为T1D的治疗带来了新的挑战与机遇。尽管如此，胰岛素抵抗在T1D中的具体机制、临床表现及治疗相关性仍存在诸多未解之谜，成为当前研究的瓶颈与空白。

T1D的疾病负担沉重，患者不仅面临长期的血糖管理难题，还承受着糖尿病相关并发症的高风险，如心血管疾病、肾病和视网膜病变等。这些并发症的发生与胰岛素抵抗密切相关，但既往研究多集中于2型糖尿病（T2D），对T1D中胰岛素抵抗的认识相对滞后。近年来，随着对T1D病理生理机制的深入研究，学者们逐渐意识到胰岛素抵抗可能在T1D的早期阶段就已存在，并贯穿疾病全程，影响疾病进展和并发症的发生。然而，如何准确评估T1D中的胰岛素抵抗、揭示其背后的复杂机制以及开发针对性的治疗策略，仍是当前需要解决的问题。

2025年2月，Endocrine Reviews杂志发表了一篇题为“Insulin Resistance in Type 1 Diabetes: Pathophysiological, Clinical, and Therapeutic Relevance”的综述文章，聚焦于T1D中胰岛素抵抗的多方面内容，为这一领域带来了新的思考与研究方向。该文章不仅系统梳理了胰岛素抵抗在T1D中的病理生理机制，还探讨了其临床特征及潜在的治疗策略，填补了当前研究的空白，为T1D的精准治疗提供了理论基础。

本文作者通过综合分析大量采用金标准技术（如高胰岛素-正常血糖钳夹技术）的人类研究，对T1D中胰岛素抵抗的机制、临床特征及治疗相关性进行了全面阐述。在病理生理机制方面，研究表明T1D中组织特异性的胰岛素抵抗可能在疾病早期就已出现，并随着病情进展而持续存在。其背后的机制复杂，涉及代谢和自身免疫相关因素的协同作用。例如，胰岛素治疗可能在T1D患者出现胰岛素抵抗的过程中起到重要作用，但传统的观点，如生活方式相关风险因素和外周胰岛素给药引起的糖脂毒性、高胰岛素血症、高胰高血糖素血症、炎症、线粒体异常和氧化应激等，并不能完全解释T1D中的胰岛素抵抗，这提示T1D可能具有与2型糖尿病不同的表型。

在临床特征方面，作者指出胰岛素抵抗在T1D中不仅影响肝脏、骨骼肌和脂肪组织等代谢组织，还与血管内皮功能障碍密切相关，这种相互作用进一步促进了糖尿病相关并发症的发生。例如，研究发现，与健康人群相比，T1D患者的胰岛素刺激的葡萄糖处置率降低了约40%，且这种降低与非氧化性葡萄糖代谢、糖原合成和糖原合成酶活性的降低呈正相关，而与乳酸生成、葡萄糖氧化和丙酮酸脱氢酶活性的改变无明显关联。此外，T1D患者骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖6-磷酸和ATP合成受损，表明胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取和磷酸化受损，这与HbA1c呈正相关，但与血浆NEFA水平或肌内脂质含量无关。

在治疗策略方面，作者提出胰岛素抵抗应被视为T1D的一个治疗靶点。除了生活方式干预外，持续皮下胰岛素输注相较于多次注射胰岛素治疗，可以改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而减轻葡萄糖毒性。此外，一些新型药物如二甲双胍、吡格列酮、基于肠促胰岛素的药物（如GLP-1受体激动剂）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和普兰林肽等，也显示出改善胰岛素抵抗的潜力。然而，考虑到这些药物目前存在的高成本、副作用、疗效有限以及非标签使用等问题，它们在T1D患者中的广泛应用尚不被推荐，但未来随着相关试验结果的公布，这些药物可能会在T1D的治疗中发挥重要作用。

本综述深入剖析了1型糖尿病（T1D）中胰岛素抵抗的多面性，揭示了其复杂的病理生理机制、临床特征及潜在的治疗策略。核心观点在于，胰岛素抵抗不仅是T1D的一个重要病理生理特征，还与糖尿病相关并发症的发生密切相关。作者强调，胰岛素抵抗应被视为T1D的一个治疗靶点，除了生活方式干预外，持续皮下胰岛素输注相较于多次注射胰岛素治疗，可以改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症，从而减轻葡萄糖毒性。此外，一些新型药物如二甲双胍、吡格列酮、基于肠促胰岛素的药物（如GLP-1受体激动剂）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和普兰林肽等，也显示出改善胰岛素抵抗的潜力。然而，考虑到这些药物目前存在的高成本、副作用、疗效有限以及非标签使用等问题，它们在T1D患者中的广泛应用尚不被推荐。未来的研究需要进一步探索这些药物的长期疗效和安全性，以及开发更多针对胰岛素抵抗的精准治疗策略，以改善T1D患者的预后。

参考文献

APOSTOLOPOULOU M, LAMBADIARI V, RODEN M, Dimitriadis GD. Insulin Resistance in Type 1 Diabetes: Pathophysiological, Clinical, and Therapeutic Relevance. Endocr Rev. 2025 May 9;46(3):317-348. doi: 10.1210/endrev/bnae032. PMID: 39998445; PMCID: PMC12063105.

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编辑：白术

审核：梨九

排版：蓝桉

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