先天性巨结肠症（Hirschsprung disease，HSCR）是一种先天性肠道神经发育障碍性疾病，临床主要表现为远端肠道因缺乏肠神经系统神经元而导致的功能性梗阻。其遗传病因复杂，通常涉及多个基因的共同作用。内皮素受体B型基因（Endothelin receptor type B，EDNRB）是已明确的HSCR致病基因之一。既往研究多聚焦于该基因的罕见致病变异，而其在HSCR中的整体遗传贡献度，特别是常见遗传变异的作用，尚不完全清楚。

来自广州医科大学的YanZhang/JixiaoZeng教授团队在本刊发表了题为“Integrated genomic analysis of EDNRB common and rare variants in Hirschsprung disease”的研究快讯。该研究通过整合基因组学分析，系统阐述了EDNRB基因的常见与罕见变异在HSCR发病中的独立及协同作用。

1.研究方法

本研究共纳入553例来自中国南方地区的HSCR患儿作为病例组，并以2075例健康儿童作为对照组。研究团队综合运用了单核苷酸多态性（SNP）芯片分型、全外显子组测序及全基因组测序等技术。通过对测序数据的生物信息学分析，系统鉴定了EDNRB基因的罕见编码变异。同时，通过大规模病例-对照关联研究，评估了EDNRB常见变异与HSCR发病风险的关联性。进一步，利用单倍型构建与功能实验（如蛋白质免疫印迹、细胞迁移实验等），深入探究了关键变异（如p.Gln181Ter）的致病分子机制，并分析了常见与罕见变异之间的相互作用。

2.研究结果

在100名HSCR患者的基因组/外显子组测序数据中，研究团队共鉴定出了5个EDNRB罕见编码变异（包括3个新发变异），占队列的6%。其中，181位氨基酸（Gln181Ter和Gln181His）及185位（Val185Met）是HSCR相关的变异热点区域（图1B–D）。

图1 EDNRB基因罕见与常见变异在先天性巨结肠症中的综合分析

通过对454名患者和2075名对照的SNP芯片数据分析，本研究首次在全基因组水平揭示了EDNRB常见变异与HSCR风险存在显著关联。关联信号最强的位点为rs112706009（图1D、E）。单倍型分析进一步证实了常见变异对HSCR风险的贡献。

对48名进行了全基因组测序的HSCR患者的单倍型分析显示，EDNRB常见和罕见变异独立影响疾病风险（图1F）。当同时考虑两种变异类型时，由EDNRB变异解释的HSCR病例比例从仅考虑罕见变异时的6%大幅提升至34%。

对一个携带p.Gln181Ter杂合变异的HSCR家系（HD7）进行的研究显示，该变异与疾病表型完全共分离（图1G）。研究团队利用基因编辑技术在人多能干细胞中模拟该基因型，并分化为肠神经嵴细胞（ENCC）进行功能实验。结果显示，p.Gln181Ter变异导致EDNRB在mRNA和蛋白水平的表达降低（图1H、I），并显著损害了ENCC的迁移能力（图1J、K），证明了该变异通过功能缺失机制参与HSCR发病。

3.研究结论

本研究全面描绘了EDNRB基因在HSCR中的遗传图谱，不仅扩展了HSCR相关的罕见变异谱，更首次在全基因组水平证实了EDNRB常见变异对HSCR易感性的贡献。更重要的是，研究揭示了常见与罕见变异在增加HSCR风险方面存在显著的协同效应。这表明，在HSCR的遗传风险评估和病因探究中，必须同时考虑常见和罕见变异，而EDNRB在HSCR风险中的作用可能被严重低估。