李毓昌出身寒门，为人正直清廉，刚正不阿，一心想为百姓办实事，不负朝廷重托。他抵达山阳后，不顾路途劳累，立刻深入灾区，走访饥民，核对户籍，查看赈银发放记录。可查核过程中，他发现了一个惊天秘密：山阳知县王伸汉，竟然虚报户口、伪造名册，贪污赈银高达两万多两，将朝廷发放的救命钱据为己有，而灾区百姓却连一口饱饭都吃不上，只能靠挖草根、啃树皮充饥。
李毓昌气得怒不可遏，当即找到王伸汉，当面斥责其贪赃枉法、不顾百姓死活，并表示要将此事上报朝廷，严惩其罪行。王伸汉见状，又怕又慌，他深知李毓昌刚正不阿，硬来肯定不行，便心生一计，拿出重金贿赂李毓昌，恳请他网开一面，隐瞒此事，承诺事后再给其丰厚报酬。
可李毓昌不为所动，严词拒绝了王伸汉的贿赂，坚定地表示，一定会秉公办理，将他的罪行公之于众，为百姓讨回公道。王伸汉见贿赂不成，便起了杀心，他知道，只要李毓昌活着，自己的罪行迟早会暴露，到时候必定性命难保。
当天深夜，王伸汉买通了李毓昌身边的三个仆人，趁李毓昌深夜批阅公文、疲惫不堪之际，在他的酒中下了剧毒。李毓昌喝下毒酒，瞬间腹痛难忍，口吐鲜血，没一会儿就气绝身亡。随后，王伸汉和三个恶仆一起，将李毓昌的尸体悬在房梁上，伪造了“自缢身亡”的假象，还伪造了一封遗书，谎称李毓昌因查赈压力过大，不堪重负，选择上吊自尽。
王伸汉以为自己做得天衣无缝，可李毓昌的叔父前来探望，发现侄子的尸体不对劲——尸身口鼻有残留血迹，指甲发黑，脖颈处的缢痕不自然，绝非上吊自尽的模样。叔父心中起疑，坚信侄子是被人谋害，于是不顾路途遥远，亲自赴京告状，将此事上报给朝廷。
此案很快惊动了嘉庆帝，嘉庆帝得知后，勃然大怒，痛斥王伸汉贪赃枉法、草菅人命，当即派钦差大臣前往山阳，彻查此案。钦差大臣抵达后，立刻提审王伸汉和李毓昌的三个仆人，经过严刑审讯，三个仆人终于熬不住，如实招供，道出了王伸汉买通他们、下毒杀害李毓昌、伪造自缢假象的全部真相。
真相大白后，嘉庆帝更是震怒，下旨严惩所有涉案人员：山阳知县王伸汉贪赃枉法、谋害朝廷命官，判斩立决；参与谋害的三个恶仆，在李毓昌墓前凌迟处死，以慰其冤魂；两江总督、江苏巡抚等多名监管不力的高官，被革职流放，永不录用。同时，嘉庆帝还下旨，追封李毓昌为知府，厚葬其遗体，安抚其家人。
这桩山阳查赈毒杀案，是清代赈灾反腐史上的典型大案，《清史稿》《清仁宗实录》均有明确记载，既揭露了清代官场的腐败黑暗，也彰显了嘉庆帝反腐倡廉的决心，更体现了李毓昌清正廉洁、为民请命的高尚品格，成为民间流传甚广的清官奇案。