当去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者历经雄激素受体通路抑制剂、化疗、放射性配体治疗等多重打击后仍难逃疾病进展，我们是否在“ABC”治疗框架之外遗漏了关键拼图？

2026年2月，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于旧金山举行，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Dana E. Rathkopf教授发表了题为"New Treatment Options for Patients With Castrate-Resistant Prostate Cancer OR Androgen Pathway Modulator Resistant Cancer"的专题报告，系统梳理了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗格局的演进脉络与未来方向。

当前，mCRPC的治疗长期依赖“ABC”框架：A代表雄激素受体（AR）通路抑制剂，作为治疗基石贯穿多数患者全程；B代表生物标志物驱动的精准策略及骨靶向治疗，包括微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）患者的免疫检查点抑制、同源重组修复（HRR）突变患者的PARP抑制、前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性患者的放射性配体治疗以及骨转移为主的镭-223治疗；C则代表以多西他赛和卡巴他赛为主的化疗。随着治疗线数前移及患者生存期延长，耐药机制的复杂性日益凸显——AR通路再激活、谱系可塑性转化、DNA修复功能恢复等多因素交织。

放射配体治疗

临床实践中往往倾向于将患者套入治疗，而非为治疗选择患者。导致部分患者接受了与分子特征不匹配的治疗，既延误了最佳干预时机，又累积了不必要的毒性负担。

在此背景下，一批针对可成药靶点的新型药物正进入后期临床开发阶段，包括AR通路降解剂、CYP11A1抑制剂、RIPTACs（诱导接近靶向嵌合体）、T细胞衔接器、抗体药物偶联物（ADC）及表观遗传调控剂等。

本研究是一项涵盖多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验及Ⅲ期注册研究的综合性综述分析，旨在评估新型治疗药物在mCRPC患者中的疗效与安全性，特别关注AR通路耐药后的干预策略。由于本文并非单一临床试验报告，而是对多个在研项目的系统梳理，其研究设计体现在对各药物开发策略的方法学解析上，包括患者纳入标准、生物标志物筛选策略、终点设置及对照选择等关键要素。

在患者纳入筛选方面，各研究普遍采用分子未选择与生物标志物富集相结合的策略。以CYP11A1抑制剂Opevesostat（MK-5684）的Ⅲ期OMAHA研究为例，该研究纳入经雄激素剥夺治疗（ADT）及新型内分泌药物（NHA）治疗后进展的mCRPC患者，不强制要求AR配体结合域（LBD）突变状态，但按突变状态分层分析，计划入组约1500例患者（其中375例携带AR-LBD突变）。这种设计既保证了研究的广泛适用性，又为精准亚组的疗效验证预留了统计效能。对于T细胞衔接器如Xaluritamig（STEAP1×CD3双特异性抗体）和Pasritamig（KLK2×CD3双特异性抗体），早期研究多采用重度经治人群，以评估在标准治疗失败后的活性信号，后续Ⅲ期研究则逐步前移至更早治疗线数。抗体药物偶联物（ADC）如I-DXd（B7-H3靶向）的Ⅲ期设计则体现了对疾病异质性的考量，按骨转移为主，内脏转移进行分层，承认不同转移模式背后的生物学差异。

抗体-药物偶联物

干预措施的设计体现了对药物作用机制的深入理解。Opevesostat作为CYP11A1抑制剂，通过阻断胆固醇向孕烯醇酮转化的限速步骤，全面抑制肾上腺及肿瘤内雄激素合成，需联合激素替代治疗（地塞米松+氟氢可的松）以预防肾上腺功能不全。其给药方案为5mg口服每日两次，持续至疾病进展或不可耐受毒性。T细胞衔接器则采用阶梯剂量策略以减轻细胞因子释放综合征（CRS），如Pasritamig的推荐Ⅱ期剂量为第1天3.5mg、第8天18mg、第15天300mg，随后每6周维持，这一长间隔给药模式旨在减少T细胞耗竭及活化诱导的细胞死亡。EZH2抑制剂Mevrometostat与恩扎卢胺的联合则探索了表观遗传调控与AR阻断的协同，剂量优化研究显示空腹高剂量虽疗效更优（PSA50率34.1%，客观缓解率26.7%），但胃肠道毒性显著，最终调整为随餐低剂量以平衡耐受性。

主要评价指标方面，各研究普遍采用影像学无进展生存期（rPFS，按PCWG3改良RECIST v1.1标准）和总生存期（OS）作为双重主要终点，并强调按生物标志物状态（如AR-LBD突变）进行分层分析。次要终点包括PSA应答率、至首次后续治疗时间、客观缓解率、缓解持续时间及安全性等。这种终点设置既符合监管审批要求，又试图回答"哪些患者获益最大"的精准医学问题。

本综述报告汇总了多项早期临床试验及Ⅲ期研究的中期数据，揭示了mCRPC治疗领域的多元化进展。在AR通路持续靶向策略方面，CYP11A1抑制剂Opevesostat在I/Ⅱ期CYPIDES研究中显示出对重度经治患者的抗肿瘤活性，尤其在AR-LBD突变人群中应答更为显著。在Ⅲ期OMAHA研究的早期队列中，化疗前患者的中位rPFS达到16.5个月，这一数据在经NHA治疗失败的患者中颇具竞争力。安全性方面，Opevesostat需配合激素替代治疗，QTc间期延长为主要关注的不良事件，但通过剂量调整可控，未导致治疗中断。双功能AR拮抗剂/降解剂BMS-986365同样展现出跨AR-LBD突变状态的活性，化疗前人群的中位rPFS为16.5个月，而化疗后人群降至5.5个月，提示治疗时机可能是影响疗效的关键因素。

在免疫治疗领域，T细胞衔接器（TCE）代表了从"冷肿瘤"向"热肿瘤"转化的尝试。Xaluritamig（STEAP1×CD3）在重度经治mCRPC患者中显示出明确的抗肿瘤活性，PSA50应答率达53.1%，且观察到PSA90应答及影像学客观缓解。细胞因子释放综合征主要发生于第一周期，通过阶梯剂量及标准支持治疗可管理。Pasritamig（KLK2×CD3）作为同类首创（first-in-class）的KLK2靶向T细胞衔接器，在经治患者（包括紫杉醇暴露者）中PSA50率为42.4%，中位rPFS达7.85个月。值得注意的是，其CRS发生率低于10%且均为1级，支持门诊给药的可行性。探索性分析提示，延长给药间隔（每6周）可能减少T细胞耗竭，为优化治疗持续性提供了策略。

抗体药物偶联物（ADC）方面，B7-H3靶向的I-DXd在总体mCRPC人群中确认客观缓解率约25%，而在肝转移患者中缓解率升至33%，这一亚组通常预后极差，提示ADC可能克服传统治疗的解剖学屏障。主要3级毒性为贫血，与载荷的骨髓抑制效应一致。表观遗传调控领域，EZH2抑制剂Mevrometostat联合恩扎卢胺在高剂量空腹组的中位rPFS为14.3个月，PSA50率34.1%，客观缓解率26.7%，虽胃肠道毒性需通过随餐给药优化，但证实了表观遗传干预与AR阻断的协同潜力。

Rathkopf教授特别强调，RLT是一个平台而非单一药物，其成功验证了靶向放射性核素递送的可行性，为未来更多靶点的开发奠定了基础。然而，她也警示了各类新药的共同挑战：I-DXd虽显示了肝转移灶的活性，但尚无明确的预测性生物标志物指导患者选择；T细胞衔接器的长期缓解持续性及最佳联合策略尚待明确；CYP11A1抑制剂的AR-LBD突变富集策略能否在Ⅲ期研究中转化为OS获益，仍是待解之谜。

Rathkopf教授的综述报告系统梳理了超越传统"ABC"框架的"D"类可成药靶点，从AR通路降解、免疫微环境重塑、表观遗传调控到细胞表面抗原靶向，展示了多维度干预的可能性；最后，以审慎乐观的态度呼吁不要因早期未筛选人群的疗效局限而放弃任何治疗通路，强调了优化患者选择、合理联合及治疗序贯的重要性。

在生物标志物驱动的精准医学时代，药物的成败不仅取决于其固有活性，更取决于我们是否找到了最适合的受益人群及最佳使用时机。报告对各类新兴药物的早期信号进行了客观呈现，既肯定了T细胞衔接器在“冷肿瘤”中的突破潜力、CYP11A1抑制剂对AR通路耐药机制的针对性干预，也坦诚指出了ADC的靶点表达异质性、RLT的耐药机制及联合策略的未解问题，这种平衡视角为临床医生的实践决策提供了理性依据。

参考文献

Rathkopf DE. New Treatment Options for Patients With Castrate-Resistant Prostate Cancer OR Androgen Pathway Modulator Resistant Cancer. Presented at: 2026 American Society of Clinical Oncology Genitourinary (ASCO GU) Cancers Symposium; February 26-28, 2026; San Francisco, CA. Available at: UroToday.com.Taplin ME, Riaz IB, Rumble RB, et al. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Living Guideline, Version 2026.1. J Clin Oncol. 2026;44(6):e1-e14. doi:10.1200/JCO-25-02693

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编辑：白术

审核：梨九

封面图源：CMT