最长28个月无进展！KRAS靶向药为肺癌患者带来新生，80%患者肿瘤显著缩小

在人体复杂的基因网络中，有一个负责调控细胞的正常生长小基因，名为KRAS。当KRAS与激活分子GTP结合时处于“开启”状态，随后通过将GTP水解为GDP转为“关闭”状态，从而终止生长信号传导。

几十年前人们发现 KRAS与癌症的联系：当KRAS基因发生突变时，该蛋白会持续锁定在“开启”状态，导致细胞生长失控并持续激活下游信号通路。这种异常活化不仅引发细胞异常增殖和肿瘤形成，还可能最终导致转移灶的发生。

约25%的肿瘤中存在KRAS突变，是常见的致癌基因突变之一。该突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中尤为高发：据统计，32%的肺癌、40%的结直肠癌以及85%-90%的胰腺癌病例均由KRAS驱动，G12C、G12D是KRAS常见的突变亚型。

KRAS蛋白体积微小且表面光滑，犹如一颗光洁的球体。这种结构特征使其缺乏可供药物结合的深部结合位点，因而长期被视为“不可成药”靶点。此外，激活状态的KRAS会与GTP紧密结合，进一步增加了阻断其活性的难度。

近年来，针对KRAS的靶向药取得了突破，并取得了可喜的结果。

新药D3S-001表现亮眼：73.5%的患者肿瘤缩小

4月29日，国际顶级期刊《Nature Medicine》刊发了德昇济医药自主研发的KRAS G12C抑制剂D3S-001的最新临床研究成果。这项1a/1b期临床研究（NCT05410145）评估了D3S-001在KRAS G12C突变的晚期实体瘤以及非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。

结果显示：晚期癌症患者中，73.5%的患者肿瘤明显缩小。

21例非小细胞肺癌患者中有14例患者好转，即66.7%的患者有效；

9名肠癌患者中有名8患者好转，效果更好，近9成的患者有效；

4名胰腺导管腺癌患者中有3名患者好转，75.0%的患者有效。

在20位之前用过类似药物的肺癌患者中，6名患者肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DOR）为8.2个月，80%的患者病情得到控制，60%（12名）患者肿瘤有不同程度的缩小。

病例报告

一名既往接受过化疗和免疫治疗的非小细胞肺癌患者，脑转移病灶在入组1年半前做过伽玛刀治疗，期间未观察到放疗后病灶缩小。而在肝脏也有转移病灶。

接受D3S-001治疗后，患者达到确认的部分缓解（PR）：在首剂（50mg）用药后即观察到脑转移灶缩小，随着药量逐步增加，该患者脑部和肝部肿瘤持续变小。目前，该患者D3S-001治疗仍在进行中，现在已经超过22个月，效果保持良好。

以下为非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑部磁共振成像（MRI）与肝脏计算机断层扫描（CT）结果

图片源于自然医学

研究证明D3S-001在KRAS G12C突变的晚期实体瘤以及非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有有前景的抗肿瘤活性。

氟泽雷塞数据亮眼：80%患者肿瘤显著缩小

氟泽雷塞是一款高效口服KRAS G12C小分子抑制剂。欧洲肺癌大会（ELCC）上发布了氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究（KROCUS）更新数据。结果显示：

在45例至少完成一次治疗后肿瘤评估的患者中，80%的患者肿瘤明显缩小，即客观缓解率（ORR）为80%，其中3名肿瘤完全消失（CR），33名肿瘤大幅缩小（PR），甚至有1名患者靶病灶100%消失。100%的患者病情得到控制，57.8%的患者肿瘤缩小一半以上。

而在14例至少完成一次治疗后肿瘤评估的脑转移患者中，71.4%的患者肿瘤缩小，中位缓解持续时间还未达到，24名患者仍在用药，中位治疗时间为10.1个月，中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。

患者总体最佳反应、中位缓解持续时间和中位无进展生存期

研究结果表明，氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者有效。

格索雷塞让晚期肺癌患者长期生存，最长28个月无进展

格索雷塞（D-1553）是一款KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变KRAS蛋白，阻断下游信号通路。上海交通大学附属胸科医院曾报告两例两例使用格索雷塞的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者用药后生存期远超预期，效果非常显著！

患者1是一名63岁男性，晚期KRAS G12C突变肺鳞癌，曾尝试多种化疗/免疫治疗，但要么无效，要么副作用太大无法继续。2021年6月开始用格索雷塞，仅1个月后肿瘤就缩小，无进展生存期（PFS）长达整整28个月（远超以往治疗），且副作用可控。

格索雷塞治疗前后对比图

患者2为74岁KRAS G12C突变肺腺癌伴脑转移，即使做过化疗+免疫治疗和局部放疗，肿瘤仍在进展。2023年4月开始用格索雷塞，1个月后肿瘤明显缩小（PR），无进展生存期（PFS）已超过20个月（仍在用药），脑转移病灶也没有恶化。

格索雷塞治疗前后对比图

结语

随着近十年来新型靶向疗法的问世，针对KRAS突变的药物治疗已成为现实。通过联合使用KRAS直接抑制剂和下游通路抑制剂，该领域正迈入一个激动人心的创新临床试验时代-这些突破性疗法有望显著改善KRAS突变患者的预后和生存期。期待更多产品上市，为肿瘤患者带来更好的治疗选择。