揭秘乳腺癌内分泌治疗的耐药机制（二）

激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗策略为内分泌治疗，该疗法显著改善了患者的生存预后。然而临床实践中仍存在部分患者出现辅助性内分泌治疗耐药现象，这一问题严重制约了治疗效果的进一步提升。先前的文章中，我们已经探讨了乳腺癌内分泌治疗耐药的重要途径之一——PAM信号通路。接下来，我们继续探讨乳腺癌内分泌治疗耐药的另一路径——MAPK信号通路。

一、MAPK信号通路

MAPK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可接受细胞外的多种刺激的信号而被激活，从而调控着细胞增殖、分化、转化、炎症反应和凋亡等生理功能[1]。

MAPK可分为四个亚族，分别是细胞外信号调节激酶（ERK）、应激激活蛋白激酶（p38） 、Jun氨基末端激酶（JNK）和细胞外信号调节激酶-5（ERK 5）（图1）。不同MAPK亚族参与的信号通路行使不同的功能，如ERK信号通路调控细胞生长和分化，JNK和p38信号通路在炎症和细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。其中，ERK是MAPK中最核心的信号通路，也是细胞内最重要的信号转导通路之一[2]。

图1 MAPK信号通路家族

ERK/MAPK信号通路由Ras-Raf-MEK-ERK组成。当激素、生长因子、细胞因子等配体与受体酪氨酸激酶（RTK）结合后，该信号通路被激活，随后通过级联磷酸化反应传递信号。磷酸化的RTK将GRB2-SOS复合物募集到细胞膜，随后把与Ras结合的GDP转换为GTP，Ras转变为活性状态，进而招募Raf到细胞膜上，并使其磷酸化激活。活化的Raf进一步磷酸化并激活MEK1/2，使得ERK1/2被磷酸化并转移到细胞核内，调控转录因子的活性，从而影响细胞生长和凋亡等基因转录（图2）[3]。

图2  ERK/MAPK信号通路

二、MAPK信号通路异常激活

MAPK信号通路相关分子的突变是肿瘤发生的重要基因组事件，常见的基因有KRAS/NRAS/ HRAS、BRAF、MAP2K1（编码MEK1的基因）、NF1等。虽然这些基因在许多癌症类型中经常发生突变，但在原发性乳腺癌中却很少发生突变，主要发生在转移性乳腺癌中，且与内分泌治疗耐药密切相关。一项单中心前瞻研究（NCT01775072）对内分泌治疗耐药晚期乳腺癌样本进行基因组分析，发现由于MAPK信号通路相关基因突变而导致的内分泌治疗耐药占所有耐药因素的13%。其中，HER2基因突变和NF1基因突变增加两倍，其它MAPK信号通路基因（EGFR、KRAS等）突变也显著增加（图3）[4]。

图3  内分泌治疗耐药的基因组景观

三、内分泌耐药治疗提示

NF1是一种肿瘤抑制基因，编码神经纤维素蛋白，作为Ras-GTP激活的抑制因子，NF1基因突变可以导致RAS激活，从而活化下游MAPK途径。NF1基因突变可促进雌激素受体（ER）非依赖性Cyclin D1蛋白表达，通过与CDK4/6结合使细胞在体外产生雌激素拮抗剂耐药，其发生率为8%，因此，提示CDK4/6抑制剂可克服NF1基因突变所致的雌激素治疗抵抗[5]。目前国内已获批上市的CDK4/6抑制剂有瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。

受体酪氨酸激酶（RTK）是一类细胞膜结合受体，其胞内主要含有将靶蛋白酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸激酶。RTKs主要包括EGFR、HER2、胰岛素样生长因子受体、血管内皮生长因子受体和FGFR，其激活或过表达与ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药有关[6]。由上述可知，内分泌治疗耐药晚期乳腺癌中常见HER2基因突变和EGFR基因扩增。HER2基因突变在内分泌耐药晚期乳腺癌中约占5%，提示可联合使用HER2抑制剂进行治疗[7]。目前国内已获批上市的HER2抑制剂有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、伊尼妥单抗、马吉妥昔单抗、拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼。

EGFR基因扩增在内分泌耐药晚期乳腺癌中约占1.7%，提示可联合应用EGFR抑制剂来逆转耐药[4]。体外实验证实，氟维司群联用EGFR抑制剂厄洛替尼或吉非替尼可逆转其对内分泌治疗（他莫昔芬）的耐药[8]。

参考文献

Frontiers in endocrinology,2019,10:573.

Journal of Molecular Neuroscience,2016,59:90-98.

International journal of molecular sciences,2022,23(3):1464.

Cancer cell,2018,34(3):427-438.e6.

Clinical Cancer Research,2020,26(3):608-622.

International Journal of Molecular Sciences,2021,22(21):11659.

Clinical Cancer Research,2019,25(1):277-289.

Scientific Reports,2015,5(1):7835.