当半数肌层浸润性膀胱癌患者因肾功能不全或合并症被挡在标准治疗门外时，我们是否有勇气追问：顺铂之外，真的别无选择？

2026年2月，于美国旧金山举行的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上，来自意大利米兰圣拉斐尔科学研究所的Brigida A. Maiorano博士报告了一项基于个体患者数据（IPD）的间接比较分析，题为"Perioperative Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab Versus Neoadjuvant Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients with MIBC: An IPD-Based Comparative Analysis of KEYNOTE-905/EV-303 and PURE-01"。通过创新的统计学方法，首次在缺乏头对头随机对照试验的情况下，系统评估了EV联合方案相较于帕博利珠单抗单药的相对疗效，为解析联合治疗中各组分的贡献提供了宝贵的真实世界证据。

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗格局在过去二十年间经历了深刻的演变。自2003年Grossman等人在《新英格兰医学杂志》发表里程碑式研究证实新辅助顺铂化疗联合根治性膀胱切除术可显著改善总生存以来，以顺铂为基础的联合化疗方案一直是MIBC围手术期治疗的金标准。然而，约40%至50%的MIBC患者因肾功能不全、听力损害、周围神经病变或心功能不全等合并症被判定为顺铂不耐受，另有部分患者基于生活质量考量拒绝接受化疗。

在此背景下，免疫检查点抑制剂与抗体药物偶联物（ADC）的联合应用为顺铂不耐受MIBC患者带来了理论上的突破可能。2024年，Powles等人在《新英格兰医学杂志》发表的EV-302研究证实，恩诺单抗（EV）联合帕博利珠单抗在晚期尿路上皮癌中展现出优于传统铂类化疗的总生存获益。EV作为一种靶向Nectin-4的ADC，通过可裂解连接子将微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）精准递送至肿瘤细胞，而帕博利珠单抗则通过阻断PD-1/PD-L1通路解除肿瘤免疫逃逸，两者在机制上具有潜在的协同增效作用。

2025年11月，美国食品药品监督管理局基于KEYNOTE-905/EV-303研究批准了该联合方案用于顺铂不耐受MIBC患者的围手术期治疗，标志着MIBC治疗正式进入“无铂时代”。

然而，在EV联合帕博利珠单抗这一双药方案中，究竟是ADC成分还是免疫检查点抑制剂成分贡献了主要疗效？新辅助阶段与辅助阶段的相对贡献如何权衡？

本研究是一项基于已发表临床试验数据的间接比较研究，旨在通过个体患者数据重建技术，在顺铂不耐受MIBC患者中比较围手术期恩诺单抗联合帕博利珠单抗与新辅助帕博利珠单抗单药的疗效差异。

KEYNOTE-905/EV-303与PURE-01两项试验在入组标准、治疗方案设计、研究终点及地理分布等方面存在显著异质性，传统的荟萃分析方法难以有效整合。为此，Maiorano团队采用了图形重建算法，从已发表的Kaplan-Meier生存曲线中精确提取个体患者层面的时间-事件数据，构建伪个体数据集，进而实现两项独立试验的间接比较。

在样本构成方面，研究共纳入325例患者，其中170例来自KEYNOTE-905/EV-303的EV联合帕博利珠单抗治疗组，155例来自PURE-01的帕博利珠单抗单药治疗组。值得注意的是，两组患者的基线疾病负荷存在显著差异：EV联合组中cT2期患者仅占17.6%，而cT3/T4期患者高达78.2%，且4.1%伴有临床淋巴结转移（cN1）；相比之下，帕博利珠单抗单药组中cT2期患者占48.4%，cT3/T4期患者占51.6%，且无cN1病例。这种基线不平衡提示EV联合组实际上纳入了更高危的患者群体，为后续疗效比较增添了复杂性。

KEYNOTE-905/EV-303采用围手术期策略，患者接受新辅助EV联合帕博利珠单抗治疗后行根治性膀胱切除术，术后继续接受6周期辅助EV联合帕博利珠单抗，随后再接受6周期帕博利珠单抗单药维持治疗；而PURE-01仅实施新辅助帕博利珠单抗单药治疗，术后无系统性辅助治疗。这种设计差异意味着两组患者在治疗强度、治疗时长及药物暴露量方面均不可比，给疗效归因带来了根本性困难。

研究的主要评价指标为无事件生存期（EFS），定义为从治疗开始至疾病复发、进展、任何原因死亡或发生无法手术事件的时间；次要终点包括总生存期（OS）及病理完全缓解率（pCR）。

研究结果显示，恩诺单抗联合帕博利珠单抗在病理缓解层面展现出明确优势，但在生存终点上未能达到统计学显著性差异，这一矛盾结果引发了关于联合治疗价值边界的深入思考。具体而言，EV联合组的病理完全缓解率高达57.1%，较帕博利珠单抗单药组的39.5%提升了17.6个百分点，这一差异不仅具有统计学意义，更具有重要的临床转化价值——pCR作为新辅助治疗的早期疗效替代指标，已被证实与MIBC患者的长期生存结局密切相关。从机制角度分析，EV通过靶向递送细胞毒药物直接杀伤肿瘤细胞，可快速降低肿瘤负荷并释放肿瘤抗原，进而增强帕博利珠单抗介导的抗肿瘤免疫应答，这种"化疗-免疫"协同效应可能是pCR率提升的核心驱动力。

然而，当视线转向生存终点时，数据呈现出更为复杂的图景。基于个体患者数据的Cox比例风险模型分析显示，EV联合组相较于帕博利珠单抗单药组的无事件生存风险比为0.75（95%CI: 0.49–1.14），p值为0.181，未能达到预设的统计学显著性阈值。这一结果提示，尽管联合治疗在病理缓解层面表现优异，但这种优势并未稳健地转化为可量化的无事件生存获益。值得注意的是，两组的中位无事件生存期均未达到，表明在现有随访期内多数患者尚未发生事件，数据的成熟度可能不足以检测出真实的生存差异。下图展示了两种治疗方案的Kaplan-Meier无事件生存曲线，两条曲线在早期即呈现分离趋势，EV联合组始终位于上方，但分离程度随时间推移逐渐收窄，反映出长期随访中潜在的风险比变化。

此外，两臂均未达到中位数：

深入分析这一结果，需考虑多重混杂因素的影响。首先，如前所述，EV联合组的基线疾病分期显著更晚，更高比例的T3/T4期及N1期患者可能稀释了联合治疗的生存优势；其次，PURE-01试验未设置辅助治疗期，而KEYNOTE-905/EV-303的围手术期设计包含了术后长达12周期的系统性治疗，这种治疗持续时间的差异可能影响了事件发生的时序；第三，两项试验的入组时间、地理分布及临床实践背景存在异质性，患者选择偏倚难以完全排除。Maiorano博士在报告中坦诚指出，这些局限性提示我们需谨慎解读间接比较的结果，其证据等级低于头对头随机对照试验。

本研究尽管未能证实联合治疗在无事件生存方面的显著优势，但其病理完全缓解率的显著提升仍为临床决策提供了重要参考。这一发现揭示了联合治疗中病理缓解与生存获益之间的潜在解耦现象，提示我们需重新审视现有疗效评价体系的预测效度，并探索可更准确预测长期获益的生物标志物。

从临床实践角度，该研究强调了开展针对性头对头随机对照试验的紧迫性。当前，EV联合帕博利珠单抗已成为顺铂不耐受MIBC患者的标准治疗选择，但其与帕博利珠单抗单药或恩诺单抗单药的比较疗效、最佳治疗时长、辅助治疗的必要性等关键问题仍悬而未决。

在资源有限或患者耐受性欠佳的临床场景中，单纯免疫治疗可能并非次优选择。未来研究应聚焦于通过ctDNA动态监测、肿瘤浸润淋巴细胞定量、PD-L1表达水平等多维度生物标志物，精准筛选最可能从联合治疗中获益的高危患者群体，实现治疗强度的精准匹配，避免过度治疗带来的不必要的毒性负担与经济成本。

参考文献

Maiorano BA, et al. Perioperative Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab Versus Neoadjuvant Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients with MIBC: An IPD-Based Comparative Analysis of KEYNOTE-905/EV-303 and PURE-01. Presented at: 2026 Genitourinary Cancers Symposium; February 26-28, 2026; San Francisco, CA.

Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients with Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol 2018 Dec 1;36(34):3353-3360.

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编辑：白术

审核：梨九

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